Pharmacokinetics of a new fixed-dose combination of candesartan cilexetil, hydrochlorothiazide, and rosuvastatin in healthy adult subjects.

BACKGROUND: A fixed-dose combination (FDC) of candesartan cilexetil, hydrochlorothiazide and rosuvastatin (CC/HCTZ/RSV) has been developed to enhance patient compliance in the primary prevention of cardiovascular diseases. OBJECTIVE: To evaluate if the combination of the product components in the new FDC capsule formulation affects their respective pharmacokinetic and in vitro dissolution patterns. MATERIALS AND METHODS: In vitro dissolution profiles were compared in USP-43 and in biorelevant dissolution media. In vivo comparisons were obtained in a randomized, open-label, single-dose, two-treatment, two-way crossover study in 24 healthy subjects. During each treatment period, subjects received the test formulation (FDC hard capsule containing CC/HCTZ/RSV) or the reference formulation (co-administration of a FDC CC/HCTZ tablet and a RSV tablet). Plasma samples were collected periodically over 48 hours post-dose. Safety and tolerability were assessed. RESULTS: Dissolution profiles of all active drugs in the Test (capsule) and Reference Products (as tablets) were within the tolerance dissolution criteria of USP-43 conditions. HCTZ dissolution profiles were closely similar whereas those for RSV and CC did not match at specific pHs. In the pharmacokinetic study, the 90% confidence intervals (CIs) for the geometric least-square mean ratios of Cmax, AUC0-last, and AUC0-inf were 0.95 - 1.18, 0.95 - 1.15 and 0.95 - 1.13 (CC); 0.91 - 1.10, 0.96 - 1.08, and 0.96 - 1.09 (HCTZ) and 0.82 - 1.23, 0.81 - 1.13, and 0.82 - 1.12 (RSV), respectively. All adverse events were mild. CONCLUSION: The new FDC product (Sinlip Prevent), a stable FDC hard capsule, was bioequivalent (similar pharmacokinetics) when compared to the co-administration of the components and may be considered as a suitable and simplified medication for cardiovascular disease management.

Melatonin effect on bone metabolism in rats treated with methylprednisolone.

The present study was undertaken to examine the effect of melatonin (25 microg/mL of drinking water, about 500 microg/day) on a 10-wk long treatment of male rats with methylprednisolone (5 mg/kg s.c., 5 days/wk). Bone densitometry and mechanical properties, calcemia, phosphatemia and serum bone alkaline phosphatase activity and C-telopeptide fragments of collagen type I (CTX) were measured. Both melatonin and methylprednisolone decreased significantly body weight (BW) and the combination of both treatments resulted in the lowest BW values found. Consequently, all results were analyzed with BW as a covariate. Densitometrically, methylprednisolone augmented bone mineral content (BMC), bone area (BA) and bone mineral density (BMD) in the entire skeleton, BMC in cortical bone, and BMC and BMD in trabecular bone. Melatonin increased BMC and BA in whole skeleton and BMC and BMD in trabecular bone. For BMC and BA of whole skeleton, BMC of cortical bone, and BMC and BMD of trabecular bone, the combination of glucocorticoids and melatonin resulted in the highest values observed. Femoral weight of rats receiving methylprednisolone or melatonin increased significantly and both treatments summated to achieve the greatest effect. In femoral biomechanical testing, methylprednisolone augmented ultimate load and work to failure significantly. Rats receiving the combined treatment of methylprednisolone and melatonin showed the highest values of work to failure. The circulating levels of CTX, an index of bone resorption, decreased after methylprednisolone or melatonin, both treatments summating to achieve the lowest CTX values found. Serum calcium increased after methylprednisolone and serum phosphorus decreased after treatment with methylprednisolone or melatonin while serum bone alkaline phosphatase levels remained unchanged. The results are compatible with the view that low doses of methylprednisolone or melatonin decrease bone resorption and have a bone-protecting effect.

Efectos experimentales de olpadronato y pamidronato sobre la masa ósea / Experimental effects of olpadronate and pamidronate on bone mass

La ovariectomía y la inmovilización en ratas, han demostrado ser modelos útiles de osteopenia y se considera que imitan algunos aspectos de la osteoporosis humana asociada a déficit de hormonas ováricas y ausencia de uso mecánico del hueso. La administración de Pamidronato (APD)* y Olpadronato (OLPA)*, un nuevo aminobisfosfonato dimetilado, resultó eficaz para prevenir, con esquemas orales contínuos (APD: 8 y OLPA: 0.8 mg/kg/dfa) o intravenosos intermitentes (APD: 1.25 y OLPA: 0.075 mg/kg cada 15 días), la pérdida ósea trabecular mediada por inmovilización (ciaticectomía unilateral), por defecto en la secreción de estrógenos (ovariectomía bilateral) o por ambas, sin manifestaciones de deterioro de la masa ósea cortical. En un modelo de osteopenia por deprivación estrogénica pre-establecida, OLPA evitó la progresión de la pTrdida ósea (0,15 mg/kg i.v. cada 15 días) y restauró (0,30 - 0,60 mg/kg i.v. cada 15 días) la densidad mineral ósea (trabecular y compacta) afectada. La diferente acción de OLPA y APD sobre hueso trabecular y compacto parece acompañar la diferente respuesta de éstos frente a los estímulos negativos: las mejores respuestas fueron mßs evidentes en las regiones trabeculares, más lábiles. OLPA presentó similar eficacia y una potencia 5 a 10 veces superior cuando se lo comparó con APD. Posee un elevado margen de seguridad. En consecuencia, puede considerárselo en posición ventajosa para su uso en aquellas patologías óseas que resulten beneficiadas con el empleo de bisfosfonatos. (AU)

Efectos de los bisfosfonatos sobre la eficiencia mecanica de esqueletos normales u osteopenicos / Effects of bisphosphonates on the mechanical competence of normal and osteopenic skeletons

La calidad mecánica de cualquier hueso está determinada por la rigidez (micro-arquitectura, grado de calcificación, microfracturas) y distribución espacial (macro-arquitectura) de su material cortical (en cualquier hueso) y trabecular (sólo en cuerpos vertebrales), resultantes de una combinación de modelación y remodelación óseas. Estos procesos están regulados direccionalmente por el "mecanostato" óseo, sistema retroalimentado cuyo estímulo proviene del uso mecánico regional del esqueleto, y cuyo punto de referencia está permanentemente modulado (no regulado) en forma sistémica por el entorno endocrino-metabólico. Todos los tratamientos medicamentosos en uso para las osteopatías, fragilizantes, incluyendo los bisfosfonatos actúan únicamente modificando no-direccionalmente este último factor. Por eso, sus resultados dependen del grado de estimulación del mecanostato por el uso, y sólo pueden estimarse determinando parßmetros de calidad material y de eficiencia arquitectónica ósea. Los bisfosfonatos mejoran la eficiencia mecánica ósea por inhibir la remodelación (que usualmente arroja balances negativos de masa) afectando, en algún grado (menor para los productos de más cercana generación), la mineralización del material rígido. En nuestro medio contamos con tres productos con efectos biomecánicos óseos positivos demostrados: pamidronato, olpadronato y alendronato. En animales intactos, los tres mejoran la macro-arquitectura ósea a cualquier dosis, aunque el pamidronato deteriora la mineralización del material a dosis muy altas. En animales ooforectomizados o inmovilizados, los tres protegen contra la repercusión biomecánica negativa de la osteopenia impidiendo el deterioro de la calidad del material y sin alterar el diseño arquitectónico óseo. También potencian o prolongan los efectos anabólicos óseos de la hPTH. Sus ventajas terapéuticas se fundan en que ninguno de los tres perturba el accionar del mecanostato, dejando intactos los mecanismos regulatorios de la eficiencia mecánica de la estructura ósea por el uso mecánico, o incluso potenciándolos sistémicamente (efecto anti-catabólico). Esta característica explica que sus efectos dependan mucho del uso mecánico del esqueleto en las regiones que se desea mejorar. Está aun por definirse si una inhibición demasiado intensa o prolongada de la remodelación por los bisfosfonatos pudiera deteriorar o no la reparación de microfracturas que la misma provee, con consecuencias biomecánicas potencialmente... (AU)

Toxicología preclínica de bisfosfonatos / Preclinical toxicology of bisphosphonates

Los bisfosfonatos regulan el recambio óseo por inhibición de la reabsorción óssea osteoclástica. Sus características farmacodinémicas y farmacocinéticas les confieren un particular perfil fármaco-toxicológico, determinado en gran parte por su alto grado de especialidad escasa o nula distribución en tejidos blandos, fuerte afinidad por tejidos calcificados. Los estudios de toxicología preclínica, cuyo objetivo principal es localizar el o los órganos blanco de toxicidad y estimar el margen de seguridad de un "candidato a agente terapéutico" en animales de experimentación, permiten extraer conclusiones generales que, en el caso de los bisfosfonatos, se avalan con resultados propios y obtenidos en la literatura. Se consideran distintos integrantes de este grupo farmacológico: Alendronato, Clodronato, Etidronato, Olpadronato, Pamidronato. En general, deben administrarse dosis muy altas de bisfosfonatos para la observación, en grado e incidencia variable, de efectos tóxicos extraesqueléticos: reacción local, hipocalcemia- y sus consecuencias sobre el sistema cardiovascular y la posibilidad de tetania-, afectación de las estructuras dentarias y disfunción renal. La mayoría de estos efectos pueden atribuirse a la escasa solubilidad en fluídos biológicos, a la formación de complejos con el ión calcio, a su potente efecto inhibitorio de la reabsorción ósea endógena o inducida y a su principal vía de excreción. Otros efectos tóxicos (oculares, pulmonares, hepáticos), pueden relacionarse con excesivas dosis reiteradas. Si se considera la cantidad total de Olpadronato administrada a distintas especies animales en estudios toxicológicos y en modelos experimentales farmacodinámicos (osteopenias por deprivación estrogénica e inmovilización, hipercalcemia inducida por retinoides), se puede estimar un margen de seguridad de 200-300:1 entre las dosis "tóxicas" y "farmacológicas". Si las dosis tóxicas en animales se relacionan con las máximas propuestas para humanos, la relación asciende a 300 - 1000:1 dependiendo de la patología y la vía de administración consideradas. Con respecto a su efecto óseo, los datos experimentales con los nuevos bisfosfonatos sugieren un marcado alejamiento entre dosis activas farmacológicamente y aquellas que producen defectos en la mineralización ósea. La exagerada inhibición del remodelamiento óseo, producto del empleo de altas dosis en animales normales, es la natural consecuencia del efecto farmacológico de este tipo de compuestos. ... (AU)

Efectos experimentales de olpadronato y pamidronato sobre la masa ósea / Experimental effects of olpadronate and pamidronate on bone mass

La ovariectomía y la inmovilización en ratas, han demostrado ser modelos útiles de osteopenia y se considera que imitan algunos aspectos de la osteoporosis humana asociada a déficit de hormonas ováricas y ausencia de uso mecánico del hueso. La administración de Pamidronato (APD)* y Olpadronato (OLPA)*, un nuevo aminobisfosfonato dimetilado, resultó eficaz para prevenir, con esquemas orales contínuos (APD: 8 y OLPA: 0.8 mg/kg/dfa) o intravenosos intermitentes (APD: 1.25 y OLPA: 0.075 mg/kg cada 15 días), la pérdida ósea trabecular mediada por inmovilización (ciaticectomía unilateral), por defecto en la secreción de estrógenos (ovariectomía bilateral) o por ambas, sin manifestaciones de deterioro de la masa ósea cortical. En un modelo de osteopenia por deprivación estrogénica pre-establecida, OLPA evitó la progresión de la pTrdida ósea (0,15 mg/kg i.v. cada 15 días) y restauró (0,30 - 0,60 mg/kg i.v. cada 15 días) la densidad mineral ósea (trabecular y compacta) afectada. La diferente acción de OLPA y APD sobre hueso trabecular y compacto parece acompañar la diferente respuesta de éstos frente a los estímulos negativos: las mejores respuestas fueron mßs evidentes en las regiones trabeculares, más lábiles. OLPA presentó similar eficacia y una potencia 5 a 10 veces superior cuando se lo comparó con APD. Posee un elevado margen de seguridad. En consecuencia, puede considerárselo en posición ventajosa para su uso en aquellas patologías óseas que resulten beneficiadas con el empleo de bisfosfonatos.

Efectos de los bisfosfonatos sobre la eficiencia mecanica de esqueletos normales u osteopenicos / Effects of bisphosphonates on the mechanical competence of normal and osteopenic skeletons

La calidad mecánica de cualquier hueso está determinada por la rigidez (micro-arquitectura, grado de calcificación, microfracturas) y distribución espacial (macro-arquitectura) de su material cortical (en cualquier hueso) y trabecular (sólo en cuerpos vertebrales), resultantes de una combinación de modelación y remodelación óseas. Estos procesos están regulados direccionalmente por el "mecanostato" óseo, sistema retroalimentado cuyo estímulo proviene del uso mecánico regional del esqueleto, y cuyo punto de referencia está permanentemente modulado (no regulado) en forma sistémica por el entorno endocrino-metabólico. Todos los tratamientos medicamentosos en uso para las osteopatías, fragilizantes, incluyendo los bisfosfonatos actúan únicamente modificando no-direccionalmente este último factor. Por eso, sus resultados dependen del grado de estimulación del mecanostato por el uso, y sólo pueden estimarse determinando parßmetros de calidad material y de eficiencia arquitectónica ósea. Los bisfosfonatos mejoran la eficiencia mecánica ósea por inhibir la remodelación (que usualmente arroja balances negativos de masa) afectando, en algún grado (menor para los productos de más cercana generación), la mineralización del material rígido. En nuestro medio contamos con tres productos con efectos biomecánicos óseos positivos demostrados: pamidronato, olpadronato y alendronato. En animales intactos, los tres mejoran la macro-arquitectura ósea a cualquier dosis, aunque el pamidronato deteriora la mineralización del material a dosis muy altas. En animales ooforectomizados o inmovilizados, los tres protegen contra la repercusión biomecánica negativa de la osteopenia impidiendo el deterioro de la calidad del material y sin alterar el diseño arquitectónico óseo. También potencian o prolongan los efectos anabólicos óseos de la hPTH. Sus ventajas terapéuticas se fundan en que ninguno de los tres perturba el accionar del mecanostato, dejando intactos los mecanismos regulatorios de la eficiencia mecánica de la estructura ósea por el uso mecánico, o incluso potenciándolos sistémicamente (efecto anti-catabólico). Esta característica explica que sus efectos dependan mucho del uso mecánico del esqueleto en las regiones que se desea mejorar. Está aun por definirse si una inhibición demasiado intensa o prolongada de la remodelación por los bisfosfonatos pudiera deteriorar o no la reparación de microfracturas que la misma provee, con consecuencias biomecánicas potencialmente...

Toxicología preclínica de bisfosfonatos / Preclinical toxicology of bisphosphonates

Los bisfosfonatos regulan el recambio óseo por inhibición de la reabsorción óssea osteoclástica. Sus características farmacodinémicas y farmacocinéticas les confieren un particular perfil fármaco-toxicológico, determinado en gran parte por su alto grado de especialidad escasa o nula distribución en tejidos blandos, fuerte afinidad por tejidos calcificados. Los estudios de toxicología preclínica, cuyo objetivo principal es localizar el o los órganos blanco de toxicidad y estimar el margen de seguridad de un "candidato a agente terapéutico" en animales de experimentación, permiten extraer conclusiones generales que, en el caso de los bisfosfonatos, se avalan con resultados propios y obtenidos en la literatura. Se consideran distintos integrantes de este grupo farmacológico: Alendronato, Clodronato, Etidronato, Olpadronato, Pamidronato. En general, deben administrarse dosis muy altas de bisfosfonatos para la observación, en grado e incidencia variable, de efectos tóxicos extraesqueléticos: reacción local, hipocalcemia- y sus consecuencias sobre el sistema cardiovascular y la posibilidad de tetania-, afectación de las estructuras dentarias y disfunción renal. La mayoría de estos efectos pueden atribuirse a la escasa solubilidad en fluídos biológicos, a la formación de complejos con el ión calcio, a su potente efecto inhibitorio de la reabsorción ósea endógena o inducida y a su principal vía de excreción. Otros efectos tóxicos (oculares, pulmonares, hepáticos), pueden relacionarse con excesivas dosis reiteradas. Si se considera la cantidad total de Olpadronato administrada a distintas especies animales en estudios toxicológicos y en modelos experimentales farmacodinámicos (osteopenias por deprivación estrogénica e inmovilización, hipercalcemia inducida por retinoides), se puede estimar un margen de seguridad de 200-300:1 entre las dosis "tóxicas" y "farmacológicas". Si las dosis tóxicas en animales se relacionan con las máximas propuestas para humanos, la relación asciende a 300 - 1000:1 dependiendo de la patología y la vía de administración consideradas. Con respecto a su efecto óseo, los datos experimentales con los nuevos bisfosfonatos sugieren un marcado alejamiento entre dosis activas farmacológicamente y aquellas que producen defectos en la mineralización ósea. La exagerada inhibición del remodelamiento óseo, producto del empleo de altas dosis en animales normales, es la natural consecuencia del efecto farmacológico de este tipo de compuestos. ...